醫(yī)學(xué)界通常認(rèn)為高尿酸血癥是痛風(fēng)病的高發(fā)因素，但大量病例證實(shí)許多高尿酸血癥患者患病多年卻并未發(fā)展成痛風(fēng)。到底痛風(fēng)病的發(fā)病機(jī)制是什么？
47人，歷時(shí)5年，輾轉(zhuǎn)6省市，收集5000多病例， 青大附院李長貴團(tuán)隊(duì)最終找到了3個(gè)基因，破譯了痛風(fēng)病發(fā)病的人體密碼。
47人 5年心血凝結(jié)一項(xiàng)研究
近日，《自然》（Nature）雜志子刊《自然通訊》（NatureCommunications）上登載了青大附院李長貴課題組的論文《全基因組關(guān)聯(lián)分析確定3個(gè)新的漢族人群痛風(fēng)易感位點(diǎn)的研究》(Genome-wideassociation analysis identifies three new risk loci forgout arthritis in HanChinese），引起國際關(guān)注。作為世界上歷史悠久的、最有名望的科學(xué)雜志之一《自然》的旗下子刊，《自然通訊》致力于發(fā)布嚴(yán)謹(jǐn)而頗具綜合性并代表某一領(lǐng)域重大進(jìn)展的研究論文，其影響因子在全世界所有的科學(xué)期刊躋身前2%。
那么，李長貴課題組的這篇論文有著怎樣的分量？它將給醫(yī)學(xué)界帶來怎樣的影響？在這5年中，課題組成員究竟做了哪些工作？他們還取得了哪些成績？
“我5年的全部心血，都在這篇論文上了。”李長貴如是說。翻開論文，3個(gè)漢族痛風(fēng)易感基因的數(shù)據(jù)清晰而簡明，而這卻是47名課題組成員奔走全國各地偏遠(yuǎn)地區(qū)收集5000病例，通過復(fù)雜的全基因組關(guān)聯(lián)分析法，從人體5到10萬個(gè)基因中一一篩查出的。
以往，臨床醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為高尿酸血癥是痛風(fēng)病的高發(fā)因素，因此針對(duì)高尿酸血癥患者，醫(yī)生往往要提前預(yù)防其痛風(fēng)陽性突變。但有著豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的李長貴在診療中發(fā)現(xiàn)，許多高尿酸血癥患者患病多年卻并未發(fā)展成痛風(fēng)。
李長貴開始思索，如果醫(yī)生能早知曉患者體內(nèi)哪些基因易感痛風(fēng)，就可以有針對(duì)性的進(jìn)行預(yù)防，為其免除患病之苦！然而，遍查國內(nèi)外文獻(xiàn)，他始終未曾找到答案。
2010年的一個(gè)早上，一個(gè)長達(dá)5年的科研計(jì)劃在李長貴腦中定型——他要找出痛風(fēng)的遺傳因子，為患者研發(fā)預(yù)防痛風(fēng)的新的防治策略。李長貴知道，要從人體幾萬個(gè)基因中找出痛風(fēng)易感基因，必將是一項(xiàng)龐大的系統(tǒng)工程，短期內(nèi)不會(huì)有所收獲。然而他已下定決心要去求索——長期的臨床工作及科研經(jīng)驗(yàn)告訴他，只要耐住寂寞，將每一個(gè)科研步驟落在實(shí)處，真相必將浮出水面。
為了使研究結(jié)果精準(zhǔn)、嚴(yán)謹(jǐn)，李長貴決定采用全基因組關(guān)聯(lián)分析法，首先建立一個(gè)大的漢族痛風(fēng)患者樣本庫，繼而對(duì)樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行“精耕細(xì)作”一一比對(duì)篩查出痛風(fēng)易感基因。要完成分析的第一步，首先要建立痛風(fēng)病例大樣本庫。這項(xiàng)工作說起來簡單，實(shí)際操作卻極為繁瑣。課題組成員需要對(duì)痛風(fēng)患者進(jìn)行檢測(cè)、診斷和治療，其后再將其檢測(cè)數(shù)據(jù)、診斷結(jié)果和治療方案輸入計(jì)算機(jī)存檔。病例樣本首先從青大附院患者中來。臨床診療工作之外，李長貴帶領(lǐng)課題組將1200名山東痛風(fēng)患者與1200名正常人的血液DNA樣本進(jìn)行比對(duì)，最終發(fā)現(xiàn)了56個(gè)基因差異性位點(diǎn)。
輾轉(zhuǎn)全國追尋醫(yī)學(xué)真相
初步成果使課題組成員倍感欣慰，然而這一粗略的結(jié)果還需進(jìn)一步的篩查和驗(yàn)證。為了確保研究人群的多樣性與課題的科學(xué)性，李長貴帶領(lǐng)課題組輾轉(zhuǎn)赴青海、黑龍江、陜西、四川、上海等痛風(fēng)病多發(fā)地區(qū)進(jìn)行義診，收集血液樣本。每到一地，課題組都會(huì)收集300人以上的漢族痛風(fēng)病患者及相同數(shù)量的正常人群血液樣本進(jìn)行比對(duì)，驗(yàn)證初檢56個(gè)基因差異性位點(diǎn)。目前，課題組已收集了8000余例散發(fā)痛風(fēng)、1000余個(gè)痛風(fēng)家系、10000余例原發(fā)性高尿酸血癥和近20000例正常對(duì)照樣本，建立了目前國際上最大的痛風(fēng)遺傳資源樣本庫。依托該樣本庫，應(yīng)用全基因組關(guān)聯(lián)分析方法，李長貴帶領(lǐng)課題組終于找到了分布于3個(gè)基因（BCAS3、RFX3、KCNQ1）上的8個(gè)位點(diǎn)。
千里之行，足下積累的是逐漸增加的里程，而醫(yī)學(xué)科學(xué)研究，卻是先由一及萬、再由萬及一，先積累數(shù)據(jù)、再從紛繁事項(xiàng)中“提純”的過程。從數(shù)萬基因到3，47人用5年心血輾轉(zhuǎn)全國完成的1項(xiàng)研究成果，是一個(gè)科研團(tuán)隊(duì)腳踏實(shí)地追求真理的歷程，足以體現(xiàn)其嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲袘B(tài)度及對(duì)患者負(fù)責(zé)的誠心。
找到痛風(fēng)易感基因后，高尿酸血癥發(fā)展為痛風(fēng)不再是籠統(tǒng)的“必然”，而成為可見、可控的過程。這項(xiàng)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的突破將為痛風(fēng)病的臨床診療帶來利好。今后，只要醫(yī)生分析高尿酸血癥患者血液樣本中這三個(gè)基因，便可預(yù)測(cè)其罹患痛風(fēng)病的幾率，繼而為其提供更有針對(duì)性的防治方案。
此外，所發(fā)現(xiàn)的痛風(fēng)易感基因致病位點(diǎn)可作為新的痛風(fēng)治療藥物作用靶點(diǎn)，為痛風(fēng)的精準(zhǔn)醫(yī)療和治療痛風(fēng)的新藥開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。李長貴及其課題組從臨床問題出發(fā)去叩問科學(xué)真相，最終將科研成果應(yīng)用于臨床診療，實(shí)現(xiàn)了臨床診療與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的良性循環(huán)。
甘于寂寞 勇于爭(zhēng)先 痛風(fēng)病臨床醫(yī)學(xué)中心的研究之路
2002年，青大附院成立痛風(fēng)病臨床醫(yī)學(xué)中心，李長貴牽頭組建起痛風(fēng)病研究團(tuán)隊(duì)。他的目標(biāo)很明確——要在痛風(fēng)病診療領(lǐng)域做出全國領(lǐng)先的成績。對(duì)于參加工作不久的李長貴來說，目標(biāo)“遠(yuǎn)在天邊”，困難卻“近在眼前”——中心剛成立，人才、設(shè)備、經(jīng)費(fèi)不足；另一個(gè)現(xiàn)實(shí)是，與北京、上海等中心城市相比，青島一隅的平臺(tái)太小，難以吸引同行的目光。李長貴清楚地知道，要解決這些困難，靠一己之力苦干、蠻干都不奏效。要想實(shí)現(xiàn)在青島引領(lǐng)全國，首先要有絕對(duì)實(shí)力，此外還要學(xué)會(huì)多方合作，以實(shí)現(xiàn)影響力的最大化。
李長貴帶領(lǐng)課題組成員在臨床經(jīng)驗(yàn)與基礎(chǔ)科研工作中悄然積蓄著能量。面對(duì)痛風(fēng)病臨床醫(yī)學(xué)中心剛成立各項(xiàng)資源的缺乏，醫(yī)院、內(nèi)分泌科給予了大力支持，課題組成員齊心協(xié)力，勁兒都往一處使。?？蒲芯恐?，李長貴十分注重學(xué)科交叉與合作，與青大附院眼科、骨科、神經(jīng)內(nèi)科、腎病科等專家一同探討痛風(fēng)病診療，獲得了意想不到的啟發(fā)。
積水成淵，課題組的努力終于收獲了豐碩成果。2004年至今，他們獲得了8項(xiàng)國家自然科學(xué)基金，1項(xiàng)山東省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和2項(xiàng)青島市重大項(xiàng)目的資助，教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，山東省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)，山東省自然科學(xué)三等獎(jiǎng)1項(xiàng)，山東省科技創(chuàng)新成果一等獎(jiǎng)、二等獎(jiǎng)各1項(xiàng)。2011年8月，山東省政府在青大附院設(shè)立了“痛風(fēng)與代謝性疾病泰山學(xué)者崗位”。
在省內(nèi)取得的獎(jiǎng)項(xiàng)和榮譽(yù)為李長貴及其課題組在全國帶來了聲譽(yù)，吸引了北京、上海等大醫(yī)院痛風(fēng)研究學(xué)者的關(guān)注。藉此，李長貴帶領(lǐng)中心通過多種途徑開展國內(nèi)合作，通過強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)迅速擴(kuò)大影響力。2011年，課題組創(chuàng)建“東方痛風(fēng)論壇”，打造全國痛風(fēng)病診療交流平臺(tái)。目前“東風(fēng)痛風(fēng)論壇”已在青島、北京、上海、四川，并將在廣州、臺(tái)灣舉辦第五、第六屆。2012年9月，青大附院痛風(fēng)病臨床醫(yī)學(xué)中心牽頭成立了包括北醫(yī)三院、華山醫(yī)院、哈醫(yī)大附院等國內(nèi)著名醫(yī)療機(jī)構(gòu)在內(nèi)的痛風(fēng)病科技創(chuàng)新聯(lián)盟，并牽頭獲批1項(xiàng)科技部973計(jì)劃前期研究專項(xiàng)。此后，北京協(xié)和醫(yī)院、積水潭醫(yī)院、301醫(yī)院、湘雅二院、廈大附院、上海六院等醫(yī)療機(jī)構(gòu)也陸續(xù)成為青大附院合作伙伴。李長貴作為主要組織者和參與者，成立了中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)高尿酸學(xué)組并擔(dān)任執(zhí)行副組長，制定了中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識(shí)》。
如今，青大附院痛風(fēng)病臨床醫(yī)學(xué)中心已開始放眼國際。課題組與臺(tái)灣高雄大學(xué)一起創(chuàng)辦了痛風(fēng)專病領(lǐng)域唯一全英文期刊《Gout and Hyperuricemia》，目前已出版四期，此次《自然通訊》上發(fā)表的成果也必將為青大附院痛風(fēng)病臨床中心帶來新的發(fā)展機(jī)遇。
鏈接：專家簡介
李長貴 醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，博士后指導(dǎo)導(dǎo)師，科技部973計(jì)劃前期研究專項(xiàng)首席科學(xué)家。山東省痛風(fēng)病臨床醫(yī)學(xué)中心主任，山東省代謝性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，青島大學(xué)附屬醫(yī)院代謝病科主任，青島市常見病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室----痛風(fēng)病實(shí)驗(yàn)室主任。中華醫(yī)學(xué)會(huì)山東省糖尿病學(xué)會(huì)副主任委員，青島市醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)副主任委員。2010年10月獲評(píng)“青島市專業(yè)技術(shù)拔尖人才”，2011年8月獲評(píng)山東省“泰山學(xué)者”，2012年10月獲評(píng)山東省“突貢專家”。 1997年畢業(yè)于上海第二醫(yī)科大學(xué)，獲內(nèi)分泌專業(yè)博士學(xué)位和學(xué)歷。1999年晉升內(nèi)分泌專業(yè)副主任醫(yī)師。2003年破格晉升為內(nèi)分泌專業(yè)主任醫(yī)師。2004年作為借聘專家在國家自然科學(xué)基金委員會(huì)工作半年。2007年，作為訪問學(xué)者，在美國佐治亞州大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)1年。近年來主要從事原發(fā)性高尿酸血癥和痛風(fēng)的基礎(chǔ)及臨床研究。作為課題負(fù)責(zé)人，在痛風(fēng)病研究方向先后承擔(dān)了1項(xiàng)973計(jì)劃前期研究專項(xiàng)（首席）、4項(xiàng)國家自然科學(xué)基金（首位），2項(xiàng)山東省科技攻關(guān)課題（首位），2項(xiàng)青島市攻關(guān)課題（首位）。獲上海市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，山東省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)，山東省自然科學(xué)和科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)各1項(xiàng)，青島市自然科學(xué)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，山東省科技創(chuàng)新成果二等獎(jiǎng)1項(xiàng)。近4年來第一作者或通信作者SCI收錄雜志論著20篇，中華系列雜志論著40余篇。 （宣傳部 李曉鷗）
